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斗鱼撕裂的天堂微博·肿瘤高钾环境压制T细胞抗癌能力,T细胞成熟更能抗癌

斗鱼撕裂的天堂微博,前几天,刚报道了几种癌细胞抑制免疫系统的新玩法,如将自己的抗原转给T细胞,让他们自相残杀;又如释放“诱饵弹”,干扰PD-L1抗体等。让人不免感叹,癌细胞实在太过诡计多端了。

不过,机关算尽太聪明,反误了卿卿性命,癌细胞也有搬起石头砸自己脚的一天。

最近,美国国家癌症研究所的科学家发现,肿瘤在其“地盘”(肿瘤微环境)用高浓度的钾离子压制T细胞效应能力的同时,却万万没想到,这种压制竟然大幅增强了T细胞的干细胞样能力(干性),使它们具有更强的持久力、移植存活率、自我更新能力以及多能性。而这可能帮助科学家解决免疫治疗的持久性不足这个令人头疼的问题。

在肿瘤的“启示”下,研究人员详细解析了T细胞干性产生的机制, 并找到了大幅增强T细胞抗肿瘤能力的方法。为提升基于T细胞的癌症免疫治疗效果开辟了新的方向,相关论文发表在顶级学术期刊《科学》上[1]。论文的通讯作者是Nicholas P。 Restifo教授,第一作者是Suman Kumar Vodnala和 Robert Eil两位博士。

为了应付免疫系统的捕杀,肿瘤细胞常常选择团伙作案。而团伙作案的最高境界就是在人体中建立自己的堡垒——实体瘤。在实体瘤中通常是低氧、免疫负调节因子、营养物质匮乏的环境。

此外,由于肿瘤中存在大量的细胞坏死现象,细胞死后,其内液中的钾离子会在肿瘤中累积,达到很高的浓度。一般细胞外液中钾离子的浓度为5mM左右,而肿瘤内部钾离子的浓度平均达到了45mM。由于细胞中很多物质的运输依赖于内外的离子浓度差,因此,高浓度的钾离子会对细胞的功能产生严重影响[2]。

由于这些免疫抑制因素的存在,使得肿瘤微环境内T细胞功能失调。不过,却使一小部分T细胞具有了干性,而这一小部分具有干性的T细胞,正是免疫治疗能起作用的基础。

正常生理环境和肿瘤微环境中,T细胞的不同分化路径[1]

之前Restifo教授团队就曾发现,高浓度钾离子会抑制T细胞的效应作用[2]。不过,他们还不清楚这种抑制是如何产生的。于是, Restifo团队继续探索了高浓度钾离子对T细胞的作用机制。

他们比较了正常浓度钾离子(5mM)和高浓度钾离子(和肿瘤中一致)条件下,T细胞代谢组的差别。发现高浓度钾离子条件下,T细胞的葡萄糖代谢水平和必需氨基酸含量大幅下降。而这很可能是由于高浓度钾离子使细胞对营养物质的吸收减少造成的,使细胞处于饥饿状态,抑制了其合成代谢。

不过,虽然大部分物质的含量都下降了 ,但是研究人员发现T细胞的自噬相关通路却被激活了。有小伙伴可能还记得,我们曾报道过自噬可以帮助细胞清除垃圾,减少有毒物质的积累,并且可以引起细胞的代谢重编程。

这个现象引起了研究人员的兴趣,他们继续检测了T细胞代谢途径的变化,发现在合成代谢中起关键作用的乙酰辅酶A有显著变化,其中细胞核中的乙酰辅酶A水平明显下降。而细胞核中的乙酰辅酶A可以对组蛋白进行乙酰化修饰,调控很多基因的表达。也就是说,高浓度的钾离子会改变T细胞很多基因的表达。

那到底哪些基因的表达会受到影响呢?研究人员对染色体的乙酰化组进行测序,一方面确实发现T细胞的效应通路被抑制了;但是另一方面,他们惊讶地发现,很多与干细胞样能力相关的基因位点被激活了!

这发现让研究人员非常兴奋。因为之前发现干细胞样能力会使T细胞拥有更强的移植存活率、持久力、自我更新能力和多能性,而且其后代还具有效应T细胞的能力,如具有细胞毒性,能高表达干扰素γ等[3]。也就是说,肿瘤细胞压制T细胞的同时,却在无意中促成了免疫治疗成功的基础,真是自作孽,不可活!

并且,之前有多个临床前和临床研究证实,这些“干细胞样”的特征非常有利于肿瘤的免疫治疗,包括免疫检查点抑制剂治疗和过继性T细胞治疗[4,5]。

过继性T细胞治疗,是指将癌症肿瘤浸润T细胞分离后,在体外扩大培养,并增强其肿瘤识别和杀伤能力,再输回病人体内,进行治疗,这样可以大幅提升具有抗肿瘤能力的T细胞的数量[6]。而过继性T细胞治疗成功的基础,正是干细胞样T细胞的存在。

既然高浓度钾离子能增强T细胞的干性,那么其也可能用于增强过继性T细胞治疗的效果。

研究人员赶快验证了这个想法。他们从多种人类肿瘤组织(包括黑色素瘤、结肠癌、肺癌和卵巢癌)中分离出肿瘤浸润T细胞,分别在高浓度或正常浓度的培养基中进行扩大培养,然后用肿瘤特异抗原进行再刺激,激活其效应功能。最后输回肿瘤模型小鼠体内,进行过继性T细胞治疗。

实验结果显示,经高浓度钾离子处理过的T细胞的治疗效果是最好的,最大程度减少了肿瘤体积,并大幅增加了小鼠的存活率(达到100%)。此外,研究人员还发现处理后的T细胞对肿瘤抗原的响应更强了。

在后面的研究中研究人员还发现,补充2-羟基柠檬酸盐(2-HC)同样可以减少核内的乙酰辅酶A,增强T细胞干细胞样能力,达到和高浓度钾离子一样的效果。

此外,他们还继续探索了高浓度钾离子增强T细胞干细胞样能力的机制。原来在高浓度钾离子作用下,处于饥饿状态T细胞的线粒体中的乙酰辅酶A合成酶1(Acss1)的表达被改变,这才引发了代谢重编程,增强了氧化作用和自噬,提高了干细胞样能力。也就是说,Acss1通路可能是增强T细胞干细胞样能力的潜力靶点。

这个研究提出了一种改善免疫治疗的新策略。由于之前过继性T细胞治疗在一些癌症患者中有过成功的案例[7],因此这个研究可能具有很好的临床应用潜力。

此外,增强T细胞干性的方法,可能对于整个基于T细胞的癌症治疗方法(如Car-T细胞治疗和过继性T细胞治疗等)都具有重要意义。

虽然本研究在实验中用钾离子进行治疗取得了很好的效果,但是从他们所揭示的机制看,调控T细胞的代谢重新编程,控制细胞的能量摄入或者靶向细胞中的乙酰辅酶A库,或许更具有普遍意义[7]。

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